I. ĐỊNH NGHĨA VÀ CƠ SỞ DI TRUYỀN HỌC
1. ĐỊNH NGHĨA Y KHOA
Hemophilia (bệnh máu khó đông) là nhóm rối loạn đông máudi truyền do suy giảm hoặc mất chức năng của các yếu tốđông máu tham gia vào con đường đông máu nội sinh.
Khi thành mạch bị tổn thương, sinh lý đông máu bình thườngđòi hỏi sự kích hoạt liên hoàn của các yếu tố đông máu đểhình thành phức hợp Thromboplastin nội sinh. Phức hợp nàychuyển Prothrombin thành Thrombin, sau đó biến đổiFibrinogen thành lưới Fibrin bền vững để tạo cục máu đônghoàn chỉnh. Việc thiếu hụt hoặc bất thường yếu tố VIII, IX hoặc XI làm đứt gãy chuỗi phản ứng này, khiến thời gian đôngmáu kéo dài và nguy cơ xuất huyết tái phát gia tăng nghiêmtrọng.
Phương thức di truyền: Hemophilia A và Hemophilia B di truyền theo quy luật lặn liên kết với nhiễm sắc thể giới tính X (X-linked recessive). Gen mã hóa cho Yếu tố VIII (F8) và Yếutố IX (F9) nằm ở vùng nhánh dài của nhiễm sắc thể X (Xq28 đối với F8 và Xq27.1 đối với F9).
Giải thích kiểu hình theo giới tính:
– Ở nam giới (XY): Chỉ sở hữu một NST X từ mẹ. Nếu NST X này mang đột biến gen F8 hoặc F9, cơ thể hoàn toàn không cókhả năng tự tổng hợp đủ yếu tố đông máu tương ứng, dẫn đếnbiểu hiện lâm sàng của bệnh Hemophilia.
– Ở nữ giới (XX): Nữ giới có hai NST X. Nếu một NST X mang gen bệnh, NST X bình thường còn lại vẫn đảm bảo khảnăng tổng hợp đủ yếu tố đông máu phục vụ cầm máu sinh lý(thường đạt 30 – 70% hoạt tính). Do đó, người nữ chủ yếu tồntại ở dạng người mang gen lặn (carrier) không triệu chứng. Bệnh chỉ xuất hiện ở nữ giới trong những trường hợp cực kỳhiếm gặp:
+ Bố bị Hemophilia ) kết hôn với mẹ mang gen , sinh con gái mang cả 2 NST X đột biến .
+ Hiện tượng bất hoạt nhiễm sắc thể X lệch lạc (skewed X-inactivation/Lyonization) ở người nữ mang gen làm NST X bình thường bị bất hoạt chiếm ưu thế.
+ Mắc các hội chứng di truyền bất thường số lượng NST như Hội chứng Turner (45,X).
+ Đột biến mới (De novo mutation): Tỷ lệ không có tiềnsử gia đình chiếm khoảng 1/3 tổng số ca bệnh mới. Hiệntượng này xuất phát từ các đột biến ngẫu nhiên xảy ra trongquá trình giảm nhiễm tạo giao tử (noãn hoặc tinh trùng).
+ Bản chất tổn thương di truyền cấp độ tế bào:
Đảo đoạn Intron (Inversion): Đặc biệt là hiện tượng đảođoạn Intron 22 (chiếm 45-50% ca Hemophilia A thể nặng) vàđảo đoạn Intron 1 trên gen F8.
Mất đoạn gen (Deletion): Mất đoạn lớn hoặc nhỏ dẫn đếndịch khung đọc và mất hoàn toàn khả năng tổng hợp chuỗipolypeptide.
Đột biến điểm (Point mutations): Đột biến sai nghĩa(missense) hoặc đột biến vô nghĩa (nonsense) tạo mã kết thúcsớm, khiến sản phẩm tổng hợp bị tiêu hủy hoặc mất hoạt tínhsinh học.
Hemophilia A (Thiếu Yếu tố VIII): Là thể phổ biến nhất, chiếm 80 – 85% tổng số trường hợp. Tần suất mắc bệnhkhoảng 1/5.000 trẻ nam sinh sống.
Hemophilia B (Thiếu Yếu tố IX – Bệnh Christmas): Chiếmkhoảng 4 – 15%các trường hợp. Tần suất mắc bệnh khoảng1/30.000 trẻ nam sinh sống.
Hemophilia C (Thiếu Yếu tố XI): Chiếm < 1%. Di truyền theogen lặn trên NST thường (không liên kết giới tính), gặp ở cảnam và nữ, phổ biến hơn ở cộng đồng người do tháiAshkenazi.
Các thể hiếm khác: Bất thường yếu tố I, II, V, VII, X, XIII (chiếm <1%)
Tỷ lệ mắc bệnh Hemophilia trên quy mô toàn cầu tương đốiđồng đều giữa các chủng tộc và quốc gia, trung bình từ 50 – 60bệnh nhân trên 1 triệu dân. Tại Việt Nam, ước tính có trên5.000 người mắc bệnh; tuy nhiên, hiện mới chỉ phát hiện, quảnlý và điều trị cho khoảng 20% số ca. Tỷ lệ chẩn đoán muộncao dẫn đến hậu quả tàn phế khớp nghiêm trọng trong cộngđồng do không được can thiệp kịp thời.
Lâm sàng đặc trưng bởi tình trạng xuất huyết tái diễn nhiềulần, chảy máu khó cầm tự phát hoặc sau chấn thương nhẹ.
Xuất huyết khớp (Hemarthrosis) – Khớp thương tổn chính (70 – 80%):
– Vị trí: Thường gặp nhất là các khớp chịu lực: Khớp gối(50 – 80%), tiếp theo là khớp cổ chân, khớp khuỷu, khớp hángvà khớp vai.
– Giai đoạn sớm: Bệnh nhân cảm thấy căng gọt, đau nhẹ, hạn chế vận động nhẹ (giai đoạn báo hiệu – aura).
– Giai đoạn toàn phát: Khớp sưng to, nóng, đỏ, đau rát dữdội, tư thế co quắp.
– Hậu quả mạn tính: Chảy máu khớp tái phát nhiều lần gâyphá hủy sụn khớp, phì đại màng bao khớp, hẹp khe khớp, xơhóa và dẫn tới bệnh lý khớp do Hemophilia (Hemophilic Arthropathy) gây biến dạng khớp, teo cơ đùi/cẳng chân và tànphế vĩnh viễn.
– Máu tụ trong cơ và dưới da (10 – 20%):
+ Hay gặp ở cơ cẳng chân, cơ đắt, cơ thắt lưng chậu(Psoas muscle).
+ Máu tụ cơ thắt lưng chậu có thể gây chèn ép thần kinhđùi (gây tê đùi, mất phản xạ gân xương bánh chè) và đe dọamất máu cấp tính.
+ Xuất huyết chèn ép khoang ở cẳng tay, cẳng chân nếukhông giải áp kịp thời sẽ gây hoại tử cơ và co quắp gân vĩnhviễn.
–Xuất huyết niêm mạc và các cơ quan khác (5 – 15%):
+ Chảy máu chân răng, chảy máu mũi khó cầm.
+ Đường tiêu hóa: Nôn ra máu, đi ngoài phân đen.
+ Đường tiết niệu: Đái máu thể vi thể hoặc đại thể tựphát.
+ Chảy máu thần kinh trung ương (Xuất huyết nội sọ): Làbiến chứng nguy hiểm nhất đe dọa tính mạng, có thể xảy ra tựphát hoặc sau chấn thương đầu nhẹ với các biểu hiện: đau đầudữ dội, nôn mửa, lơ mơ, co giật hoặc dấu hiệu thần kinh khutrú.
a. Các xét nghiệm sàng lọc đông máu ban đầu:
– APTT (Activated Partial Thromboplastin Time – Thời gianThromboplastin một phần hoạt hóa): Kéo dài rõ rệt (phản ánhsuy giảm các yếu tố con đường nội sinh VIII, IX, XI).
– Thời gian đông máu (Clotting time) & Thời gian Howell: Kéo dài. (Lưu ý: Thời gian đông máu thủ công có độ nhạykém, có thể bình thường ở thể nhẹ nên không dùng để loại trừbệnh).
– Thời gian máu chảy (Bleeding Time – BT): Bình thường(chức năng tiểu cầu và thành mạch bình thường).
– Số lượng tiểu cầu (Platelet count): Bình thường.
– Thời gian Prothrombin (PT) & Thời gian Thrombin (TT): Bình thường (con đường ngoại sinh và chung không tổnthương).
b. Xét nghiệm chẩn đoán xác định và phân thể:
– Định lượng hoạt tính yếu tố đông máu (Factor Assay):Định lượng nồng độ/hoạt tính Yếu tố VIII hoặc Yếu tố IX giảm < 30%.
– Xét nghiệm phát hiện chất kháng chế (Inhibitor Assay):Đo bằng phương pháp Bethesda (Bethesda Unit – BU). Đượcxác định là có chất kháng chế khi nồng độ > 0.5 UI/mL.
– Xét nghiệm sinh học phân tử (Di truyền học): Kỹ thuậtPCR, ASO-PCR, SE-X-ChIP hoặc Giải trình tự gen (NGS) đểtìm đột biến đảo đoạn Intron 22, Intron 1 hoặc các đột biếnđiểm trên gen F8/F9, phục vụ chẩn đoán người mang gen vàchẩn đoán trước sinh.
Được thiết lập dựa trên 3 trụ cột lâm sàng, tiền sử và cận lâmsàng:
Bình thường nồng độ yếu tố VIII/IX trong máu dao động từ 50 – 150% (0.5 – 1.5 UI/mL). Mức độ nặng của Hemophilia đượcphân loại nghiêm ngặt dựa trên nồng độ yếu tố thiếu hụt:
|
Mức độ |
Nồng độ yếu tố VIII/IX |
Biểu hiện lâm sàng |
|
Thể nặng |
< 1% (<0.01 UI/mL) |
Chảy máu tự phát (không cầnchấn thương) hoặc sau chấnthương rất nhẹ. Xuất hiện sớmkhi trẻ tập đi/bò (vết bầm, sưngkhớp). Nguy cơ biến dạngkhớp rất cao nếu không đượcđiều trị dự phòng. |
|
Thể trung bình |
1 – 5% (0.01 – 0.05 UI/mL) |
Chảy máu tự phát nhẹ hoặcxuất huyết sau các chấnthương nhỏ, va chạm nhẹ. Chẩn đoán thường ở lứa tuổinhi khoa.
|
|
Thể nhẹ |
5 – 30% (>0.05 – 0.3 UI/mL) |
Hầu như không chảy máu tựphát. Chỉ chảy máu kéo dàinghiêm trọng sau chấn thươnglớn, phẫu thuật, hoặc can thiệpnha khoa (nhổ răng). Thường chẩn đoán muộn ở tuổi trưởngthành. |
– Xuất huyết do giảm tiểu cầu (ITP): Thường gặp ở nữ, xuấthuyết dưới da dạng chấm, nốt, mảng rải rác toàn thân. Xétnghiệm: Số lượng tiểu cầu giảm, BT kéo dài, APTT bìnhthường.
– Bệnh von Willebrand (vWD): Di truyền NST thường (gặpở cả nam và nữ). Do thiếu hụt hoặc bất thường Von Willebrand Factor (vWF – protein bảo vệ yếu tố VIII và hỗ trợdính tiểu cầu). Xét nghiệm: BT kéo dài, suy giảm độ ngưngtập tiểu cầu với Ristocetin, yếu tố VIII giảm kèm vWF giảm.
– Rối loạn đông máu tiêu thụ (DIC): Gặp ở cả hai giới, thứphát sau nhiễm trùng huyết, chấn thương nặng hoặc sản khoa. Xét nghiệm: PT, APTT kéo dài, Fibrinogen giảm, D-Dimer tăng cao.
– Chẩn đoán sớm, xác định chính xác thể bệnh (A hay B) vàmức độ nặng.
– Bổ sung yếu tố đông máu thiếu hụt kịp thời (Bổ sung sớmtrong vòng 2 giờ kể từ khi xuất huyết).
– Ưu tiên điều trị dự phòng (Prophylaxis) nâng nồng độ yếutố duy trì > 1% ở bệnh nhân thể nặng nhằm triệt tiêu xuấthuyết tự phát.
– Điều trị phối hợp đa chuyên khoa: Huyết học, Chấnthương chỉnh hình, Phục hồi chức năng, Nha khoa và Tư vấntâm lý.
a. Các chế phẩm từ máu toàn phần / Huyết tương
– Huyết tương tươi đông lạnh (Fresh Frozen Plasma – FFP): Tách từ máu toàn phần trong vòng 6-8 giờ và bảo quản ở -30 độ C. Chứa đầy đủ các yếu tố đông máu với nồng độ khoảng0.6 – 0.8 UI/mL. Dùng khi không có chế phẩm cô đặc, đặc biệtphù hợp cho Hemophilia B.
– Tủa lạnh Yếu tố VIII (Cryoprecipitate): Sản phẩm cô đặctừ FFP sau khi làm tan đông chậm. Chứa Yếu tố VIII (2 – 5 UI/mL) Fibrinogen, vWF và Yếu tố XIII. Là lựa chọn ưu tiênkhi thiếu chế phẩm cô đặc cho Hemophilia A.
– Huyết tương tươi bỏ tủa: Còn giữ lại Yếu tố IX, thích hợpdùng cho Hemophilia B.
b. Các chế phẩm cô đặc và công nghệ cao
– Yếu tố VIII/IX cô đặc từ huyết tương người (Plasma-derived factors): Được xử lý bằng phương pháp hấp phụ, nhiệt(Heat-treated) hoặc dung môi-xà phòng (Solvent-detergent) đểloại bỏ virus nguy hại (HIV, HBV, HCV).
– Yếu tố VIII/IX tái tổ hợp (Recombinant Factors – rFVIII / rFIX): Tổng hợp bằng công nghệ chuyển gen sinh học tế bàođộng vật vú. Ưu điểm vượt trội: Độ tinh khiết tuyệt đối, loạibỏ hoàn toàn nguy cơ lây nhiễm vi-rút từ người và khôngmang tính miễn dịch lạ.
a. Liều lượng Hemophilia A (Yếu tố VIII)
Theo sinh lý, 1UI Yếu tố VIII / kg thể trọng làm tăng nồng độYếu tố VIII trong huyết tương lên 2% (0.02 UI/mL)
Số UI Yếu tố VIII cần truyền = Trọng lượng cơ thể (kg) x
Thời gian bán thải của Yếu tố VIII là 8 – 12 giờ; do đó cầntruyền nhắc lại mỗi 8 – 12 giờ nếu còn xuất huyết.
b. Liều lượng Hemophilia B (Yếu tố IX):
Do Yếu tố IX có thể tích phân bố lớn hơn, 1 IU Yếu tố IX / kg thể trọng chỉ làm tăng nồng độ Yếu tố IX trong huyết tươnglên khoảng 1% (0.01 UI/mL).
Số UI Yếu tố IX cần truyền = Trọng lượng cơ thể (kg) x Nồng độIX cần đạt Nồng độ IX cần đạt
Thời gian bán thải của Yếu tố IX là 18 – 24 giờ; truyền nhắclại mỗi 24 giờ.
c. Nồng độ yếu tố đông máu mục tiêu theo vị trí chảy máu:
|
Tình huống lâm sàng |
Nồng độ Yếu tố VIII/IX cầnđạt |
Thời gian duy trì |
|
Tụ máu khớp nhẹ, cơ nông, chảy máu mũi/răng |
30 – 50 % |
1 – 3 ngày |
|
Tụ máu cơ sâu (Cơ thắt lưngchậu), chấn thương vừa |
50 – 70% |
3 – 5 ngày |
|
Xuất huyết nội sọ, phẫu thuậtlớn, chấn thương nặng |
80 – 100% |
7 – 14 ngày (giảm dần liều) |
Khoảng 20 – 30% bệnh nhân Hemophilia A thể nặng và 3-5% bệnh nhân Hemophilia B xuất hiện kháng thể đồng loài(IgG) chống lại yếu tố đông máu truyền vào.
–Biện pháp vượt qua con đường đông máu (Bypassing Agents) khi đang chảy máu:
+ rFVIIa (Yếu tố VII hoạt hóa tái tổ hợp – NovoSeven): Liều 90 ug/kg tiêm tĩnh mạch mỗi 2-3 giờ cho đến khi cầmmáu.
+ aPCC (Phức hợp Prothrombin hoạt hóa – FEIBA): Liều50 – 100 UI/kg mỗi 12 giờ.
– Liệu pháp dung nạp miễn dịch (Immune Tolerance Induction – ITI): Truyền yếu tố VIII liều cao hàng ngày trongnhiều tháng/năm để “làm quen” và triệt tiêu chất kháng chế.
– Thuốc kháng thể đơn dòng hỗ trợ (Emicizumab – Hemlibra): Kháng thể tái tổ hợp đồng hướng liên kết Yếu tốIXa và X, đóng vai trò giả lập chức năng của Yếu tố VIIIa. Được tiêm dưới da hàng tuần/mỗi 2-4 tuần để điều trị dựphòng xuất huyết hiệu quả vượt trội ở cả bệnh nhân có hoặckhông có chất kháng chế.
– Desmopressin (DDAVP): Kích thích giải phóng yếu tốVIII và vWF lưu trữ từ tế bào nội mô mạch máu. Liều 0.3 ug/kg pha dịch truyền. Áp dụng hiệu quả cho Hemophilia A thể nhẹ.
– Thuốc kháng tiêu Fibrin (Trànexamic acid, EAC): Bổ trợđiều trị xuất huyết niêm mạc (răng, mũi), chống tan cục máuđông. Chống chỉ định khi đang đái máu đại thể.
– Thành tựu Liệu pháp Gen (Gene Therapy): Sử dụng véc-tơvi-rút Adeno liên kết (AAV vector) chuyển gen F8 hoặc F9chức năng vào tế bào gan bệnh nhân. Các liệu pháp gen nhưValoctocogene roxaparvovec (Hemophilia A) hay Etranacogene dezaparvovec (Hemophilia B) đã được chấpthuận, giúp duy trì nồng độ yếu tố đông máu lâu dài mà khôngcần tiêm truyền định kỳ.
– An toàn chấn thương: Đối với trẻ nhỏ, gia đình cần lựachọn đồ chơi mềm, không góc cạnh. Thiết kế trang phục cóđệm bảo vệ tại các khớp gối, khuỷu tay và mông. Chọn môitrường học tập và nghề nghiệp phù hợp, không lao động nặnghay đứng lâu.
– Chế độ thể dục: Khuyến khích tham gia các môn thể thaokhông đối kháng, tăng cường sức cơ như bơi lội, đi bộ. Tránhtuyệt đối các môn thể thao va chạm mạnh (bóng đá, võ thuật, bóng rổ).
– Tránh dùng thuốc gây biến chứng chảy máu: Chống chỉđịnh tuyệt đối với Aspirin, Ibuprofen và các thuốc chống viêmkhông Steroid (NSAIDs) vì làm suy giảm chức năng tiểu cầuvà gây loét dạ dày. Thay thế hạ sốt/giảm đau bằngParacetamol.
– Quy tắc tiêm phòng và can thiệp y tế: Chống chỉ định tiêmbắp (gây khối máu tụ lớn trong cơ). Tất cả vắc-xin tiêm phòng(Viêm gan B, Viêm gan A…) phải tiêm dưới da, dùng kim nhỏvà ép giữ vị trí tiêm > 10 phút.
– Chăm sóc răng miệng: Vệ sinh răng miệng sạch sẽ, sửdụng bàn chải mềm để tránh viêm lợi, chảy máu răng. Khámnha khoa định kỳ tại các cơ sở chuyên khoa.
– Chăm sóc xử trí ban đầu theo nguyên tắc R.I.C.E khi bịtổn thương khớp:
+ Rest (Nghỉ ngơi): Hạn chế vận động khớp thương tổn.
+ Ice (Chườm lạnh): Chườm đá 15 – 20 phút/lần để co mạch cầm máu.
+ Compression (Băng ép): Băng nhẹ nhàng bằng băng co giãn.
+ Elevation (Kê cao): Kê cao chi bị tổn thương hơn mứctim.
– Bệnh lý khớp mạn tính (Hemophilic Arthropathy): Biếndạng khớp, teo cơ, cứng khớp vĩnh viễn gây tàn phế.
– Xuất hiện chất kháng thể kháng Yếu tố VIII/IX: Làm mấthiệu quả điều trị bù thông thường.
– Biến chứng do truyền máu tái diễn nhiều lần:
+ Lây nhiễm các bệnh truyền qua đường máu (HIV, HBV, HCV) (đã giảm thiểu đáng kể nhờ quy trình sàng lọc và côngchế phẩm cô đặc/tái tổ hợp hiện đại).
+ Biến chứng quá tải sắt (Siderosis) ở tim, gan, tuyến nộitiết.
– Định lượng Yếu tố VIII/IX: Nồng độ thường giảm ở mức30 – 50% ở người mang gen. Tuy nhiên, kết quả nồng độ bìnhthường không loại trừ được trạng thái mang gen lặn do hiệntượng bù trừ Lyonization.
– Xét nghiệm Sinh học phân tử (Phân tích gen): Tiến hànhlập bản đồ gen để tìm chính xác đột biến ở bệnh nhân nam chỉthị, sau đó đối chiếu kiểm tra gen ở người nữ bằng PCR/Giảitrình tự AND.
– Chẩn đoán trước sinh (Prenatal Diagnosis):
+ Sinh thiết gai nhau (CVS): Thực hiện ở tuần thứ 11 – 14của thai kỳ.
+ Chọc dò ối (Amniocentesis): Thực hiện ở tuần thứ 15 – 20 của thai kỳ để tách chiết ADN thai nhi phân tích gen.
+ Chẩn đoán di truyền trước chuyển phôi (PGT-M): Áp dụng trong thụ tinh trong ống nghiệm (IVF) để chọn lọc phôi không mang gen đột biến trước khi cấy vào tử cung.
LỜI KHUYÊN NÒNG CỐT CHO BỆNH NHÂN VÀ THẦY THUỐC
TÀI LIỆU THAM KHẢO
